W badaniu klinicznym terapii genowej fazy 1, przeprowadzonym na 28 pacjentach, dotyczącym zwyrodnieniowej choroby siatkówki – dziedzicznej neuropatii wzrokowej Lebera (LHON), nie stwierdzono żadnych istotnych problemów związanych z bezpieczeństwem; jednakże leczenie nie przyniosło poprawy lub spowolnienia utraty wzroku, nawet przy zastosowaniu najwyższej dawki. LHON wpływa na nerw wzrokowy, który przenosi sygnały wzrokowe z siatkówki wrażliwej na światło do mózgu. Badanie było sponsorowane częściowo przez National Eye Institute, część National Institutes of Health.
LHON jest spowodowany mutacjami DNA w mitochondriach – komponentach komórkowych zwanych organellami, które przekształcają składniki odżywcze pozyskane z pożywienia w formę energii zwaną ATP wykorzystywaną przez komórki do funkcjonowania.
7Utrata wzroku związana z LHON dotyka częściej mężczyzn niż kobiety. Głównym objawem jest nagła utrata centralnego widzenia, która często pojawia się w młodej dorosłości. Około 95% przypadków jest spowodowanych trzema różnymi mutacjami, z których każda powoduje nadmierną produkcję reaktywnych form tlenu z syntezy ATP. Naukowcy nie są pewni, dlaczego komórki zwojowe siatkówki – komórki tworzące nerw wzrokowy – są szczególnie podatne na toksyczne działanie nadmiaru reaktywnych form tlenu, co z czasem prowadzi do dysfunkcji i śmierci komórek.
Terapia została zaprojektowana w celu przywrócenia funkcji genu ND4 poprzez wstrzyknięcie wektora wirusowego (AAV2) niosącego normalny gen do lewego lub prawego oka uczestników. Po wstrzyknięciu, wektor deponuje gen do komórek zwojowych siatkówki, gdzie włącza się do jądrowego DNA komórek.
Badacze przetestowali cztery dawki terapeutyczne, każda z innym stężeniem wektora genu. Następnie przez okres do trzech lat monitorowali uczestników badania pod kątem występowania zdarzeń niepożądanych, zmian w funkcjonowaniu wzroku, w tym ostrości widzenia, oraz odpowiedzi immunologicznej na leczenie.
Obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z leczeniem były ograniczone do zapalenia błony naczyniowej oka, które było bardziej prawdopodobne przy wyższych dawkach. Siedemdziesiąt jeden procent uczestników, którzy otrzymali najwyższą dawkę rozwinęło zapalenie błony naczyniowej, w porównaniu do zaledwie 15% we wszystkich innych grupach łącznie.
Chociaż terapia genowa dla dziedzicznej neuropatii wzrokowej Lebera wydawała się bezpieczna, nie byliśmy w stanie wykazać, że nasze podejście miało wpływ na wzrok. Warto zauważyć, że w tym badaniu klinicznym zdecydowaliśmy się zrezygnować z profilaktycznego leczenia sterydami, które jest często podawane podczas terapii genowej, aby zapobiec odpowiedzi immunologicznej na wektor genu” – powiedział Lam. „Obserwacja ta informuje przyszłe próby terapii genowej o tym, kiedy profilaktyczne sterydy są konieczne, a kiedy nie”.
Byron Lam, M.D., główny autor, University of Miami Bascom Palmer Eye Institute
Wgląd w molekularne składanie białka AAT pomoże w opracowaniu nowych terapii niedoboru alfa-1 antytrypsyny
Badania wykazały, że więcej pacjentów cierpi na zagrażające widzeniu stany nagłe po atakach z użyciem pistoletów do paintballa
Nowa technika obrazowania ujawnia subtelne szczegóły patologii w rzadkiej chorobie oczu
Pomimo dobrego profilu bezpieczeństwa terapii, badacze nie byli w stanie wykazać, że zapobiega ona utracie wzroku. Wizja niektórych uczestników badania poprawiła się w oku wstrzykniętym, w oku współtowarzyszącym lub w obu. Wiadomo, że poprawa występuje u osób z LHON; jednak uczestnicy z najmniej zaburzonym wzrokiem (20/40 lub lepszy) w momencie rejestracji nie mieli zachowanego wzroku, tracąc około trzech linii ostrości widzenia, mierzonej na wykresie okulistycznym, w ciągu pierwszych 12 miesięcy po wstrzyknięciu.
Chociaż to podejście do terapii genowej w LHON może przynieść korzyść wizualną dla niektórych pacjentów, efekt jest w najlepszym razie skromny, według badaczy. W oparciu o te wyniki badacze odmówili przeprowadzenia dodatkowych faz testów klinicznych. Obecnie badają alternatywne podejścia, w tym edycję genów genomu mitochondrialnego.
